Herpes bescherming: wanneer afval een schat wordt

Infecties met Herpes simplex virus 1 (HSV-1) komen zeer vaak voor en veroorzaken meestal slechts lichte symptomen. In zeldzame gevallen gaat de HSV-1-infectie mis en leidt het tot herpes simplex encefalitis (HSE), een verwoestende hersenziekte die dodelijk is zonder behandeling. In een grote studie met verschillende partners identificeren onderzoekers van het VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek, Universiteit Gent, Universitair Ziekenhuis Gent en het Cleveland Clinic Florida Research and Innovation Center mutaties in een gen dat personen vatbaar maakt voor encefalitis na HSV-1-infectie. Hun werk verscheen in Science Immunology.

In het kort

• Miljarden mensen zijn besmet met Herpes simplex virus 1 (HSV-1).
• Meestal verloopt een HSV-1-infectie asymptomatisch, maar bij 1 op de 250.000 – 500.000 mensen per jaar leidt deze infectie tot een potentieel dodelijke hersenontsteking (encefalitis).
• Mutaties in het gen GTF3A maken vatbaar voor encefalitis na HSV-1-infectie door veranderde expressie van een pseudogen, dat oorspronkelijk als 'junk'-DNA werd beschouwd.
• De gestoorde expressie van het pseudogen resulteert in de verspreiding van HSV-1 naar de hersenen.
• Dit is de eerste ziekte bij de mens die in verband wordt gebracht met GTF3A-genmutaties.

Een veelvoorkomend virus

Ongeveer twee derde van de mensen wereldwijd is besmet met HSV-1. Het is een van de - zo niet de - meest voorkomende infecties bij mensen. In de meeste gevallen veroorzaakt een HSV-1-infectie weinig tot geen symptomen. De meeste mensen zullen zich er gelukkig niet bewust van zijn. Af en toe kan iemand blaren of zweren ontwikkelen op de plaats van infectie.

In zeldzame gevallen (1 op 250.000 - 500.000 mensen per jaar) leidt HSV-1-infectie echter tot herpes simplex encefalitis - een verwoestende hersenziekte die dodelijk is zonder behandeling. Eerder onderzoek ontdekte aangeboren fouten in bepaalde aspecten van het immuunsysteem die de kans op het ontwikkelen van encefalitis na HSV-1-infectie vergroten, maar niet alle genetische details van deze fouten zijn bekend.

Dr. Simon Tavernier (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek): "Vandaag de dag focust de genetische screening van patiënten met een primaire immunodeficiëntie zich op bekende oorzaken van de ziekte. Slechts bij 30% van de patiënten wordt een oorzakelijke fout vastgesteld. In het PID Grand Challenges project, wilden we nieuwe oorzaken van aangeboren immuunstoornissen identificeren door middel van uitgebreider genetisch onderzoek."

Een dodelijke stap

Door het immuunsysteem en het DNA van een jonge Belgische patiënt met herpes simplex encefalitis  te onderzoeken, hebben de teams van Prof. Rudi Beyaert en Prof. Jonathan Maelfait (allen VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek), samen met Prof. Dr. Filomeen Haerynck van de Universiteit Gent en het Universitair Ziekenhuis Gent specifieke mutaties geïdentificeerd die geassocieerd zijn met herpes-geïnduceerde encefalitis.

Bij het onderzoeken van het hele genoom vonden de onderzoekers mutaties in het gen GTF3A. Dit gen codeert voor transcriptiefactor IIIA (TFIIIA), een molecuul dat betrokken is bij het reguleren van DNA-transcriptie. Met andere woorden, TFIIIA helpt om andere genen tot expressie te brengen. Bij mensen met de GTF3A-mutaties is TFIIIA echter minder actief en lijkt het de kans op herpes simplex encefalitis te vergroten. Hoe GTF3A ons beschermt tegen herpes was tot nu toe nog niet duidelijk.

Bescherming uit onverwachte hoek

Samen met het team van Dr. Michaela Gack in het Cleveland Clinic Florida Research and Innovation Center identificeerden de onderzoekers een pseudogen, ooit beschouwd als 'junk'-DNA, als de onverwachte clou die de puzzel oploste. Tijdens herpesinfecties bij gezonde personen activeert TFIIIA het pseudogen. Dit pseudogen waarschuwt het immuunsysteem voor de aanwezigheid van herpes. Wanneer GTF3A gemuteerd is, wordt het pseudogen niet geactiveerd en kan het immuunsysteem ons niet beschermen tegen herpes.

Dr. Leslie Naesens (VIB-UGent Centrum voor Inflammatieonderzoek): "Onze ontdekkingen tonen ons een volledig nieuwe manier waarop ons immuunsysteem ons kan beschermen tegen virussen zoals herpes. In plaats van het virus zelf op te sporen, zoekt ons immuunsysteem naar andere soorten gevaarsignalen, die blijkbaar zelfs van binnenuit kunnen komen. Het is een van deze bevindingen die ons leert hoe ingenieus onze immuniteit virussen detecteert die constant proberen ons immuunsysteem te misleiden."

"Deze studie werpt licht op de cel-intrinsieke immuunrespons na herpes simplex-infectie. Het helpt ons beter te begrijpen waarom bepaalde mensen selectief kwetsbaar zijn voor herpes simplex-encefalitis en resistent zijn tegen andere invasieve virale infecties. Deze bevindingen bieden veel families de mogelijkheid van moleculaire diagnose en erfelijkheidsadvisering, waardoor jaarlijks 16.000 - 32.000 HSE-gevallen kunnen worden voorkomen", zegt Prof. Dr. Filomeen Haerynck, hoofd van het PID-onderzoekslab aan de Universiteit Gent.

Publicatie

GTF3A mutations predispose to herpes simplex encephalitis by disrupting biogenesis of the host-derived RIG-I ligand RNA5SP141. Naesens, Muppala, et al. Science Immunology, 2022.